Первый опыт проведения фотодинамической терапии нейроонкологических больных с использованием нового фотосенсибилизатора группы хлоринов Е6

Г.С. Тиглиев,

В.Е. Олюшин, Е.А. Чеснокова, А.Ю. Улитнн, А.В. Комфорт, М.Л. Гельфондт, Д.В. Васильев

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова,
Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

 

Введение

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является одной из форм локального воздействия на опухолевые клетки. Методика основывается на введении фотосенсибилизатора, избирательном накоплении его в опухолевой ткани и последующем взаимодействии со светом с соответствующей длиной волны, обеспечивающей адекватную пенетрацию биологических тканей, что в присутствии кислорода вызывает фотохимически опосредованную деструкцию клеток.

В нашей стране и за рубежом накоплен значительный опыт проведения ФДТ при системных онкологических заболеваниях, в частности, при злокачественных новообразованиях кожи, лёгких, желудочно-кишечного тракта, и по имеющимся к настоящему времени данным есть основания предполагать, что ФДТ наиболее эффективна для предотвращения локального распространения патологического процесса [17]. Известно, что нейроэктодермальные опухоли обладают способностью к локальной экспансии в мозговую ткань и инфильтративному росту, тогда как метастазирование за пределы центральной нервной системы для данных новообразований не характерно. Соответственно, длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни больных с глиомами находится в зависимости от скорости локального распространения патологического процесса. ФДТ как метод лечения, имеющий локальное воздействие, направлена на увеличение зоны деструкции опухолевых клеток во время оперативного вмешательства, что должно улучшать прогноз в данной группе больных [1, 2, 4, 6, 9, 11, 13].

В последние годы также проводятся клинические исследования, в которых эффект флюоресценции, возникающий в ходе метаболизма молекул фотосенсибилизатора, используется для проведения интраоперационного контроля при удалении глиальных опухолей [19, 20, 21, 22].

Основной целью нашего исследования является оценка безопасности и эффективности фотодинамической терапии с использованием нового препарата группы хлоринов Е6 у больных глиальными опухолями головного мозга в составе комбинированного противоопухолевого лечения.

Материалы и методы

Популяция.

В исследование к настоящему моменту включены 15 больных глиальными опухолями полушарий большого мозга различной степени злокачественности. Из них 7 женщин и 8 мужчин. В исследование включаются пациенты как с первично выявленными глиальными опухолями различной степени анаплазии, так и с продолженным ростом. Распределение больных с первично выявленными опухолями в зависимости от гистоструктуры новообразования было следующим: дифференцированные астроцитомы - 1, анапластические глиомы - 3, глиобластомы - 4; из 7 больных с продолженным ростом злокачественных глиом, оперированных повторно, у 6 был гистологический диагноз глиобластома, а у 1 - олигоастроцитома.

Введение фотосенсибилизатора.

В нашей работе применяется фотосенсибилизатор отечественного производства группы хлоринов Е6 2-го поколения Фотодитазин. Вводится препарат внутривенно во время интубации. Ожидаемый максимальный терапевтический эффект данного препарата наступает через 3-4 часа после введения, то есть, другими словами, к моменту завершения удаления глиомы концентрация фотосенсибилизатора в клетках опухоли достигает своего максимального уровня. Доза вводимого препарата составляет 50 мг.

Хирургическое лечение и облучение ложа опухоли.

В ходе операции проводится максимально возможное в зависимости от локализации и характера роста опухоли удаление опухолевой ткани, после чего осуществляют облучение ложа опухоли рассеянным лазерным пучком. Для этого используется опытный образец полупроводникового лазера Аткус-2 с длиной волны излучения 660 нм, выходная мощность излучения на торце кварцевого моноволокна составляет 2 Вт, время облучения 1200-1800 секунд (доза 160-230 Дж/см 2 и 400-600 Дж/см 2). Применяется различная методика облучения. Так при правильной форме полости резекции и предположительно тотальном удалении опухоли облучение ложа новообразования проводится сканирующими движениями световода на расстоянии 1см от стенок полости резекции. В тех ситуациях, когда полость, образовавшаяся после удаления опухоли, имеет неправильную резко асимметричную форму с "карманами" и углублениями, зона облучения разделяется на несколько полей, и световод, соответственно, устанавливается поочередно в нескольких равноудалённых точках. Такой подход позволяет добиться более равномерного распределения дозы облучения при сокращении суммарного времени, отводимого на процедуру.

При значительном периваскулярном распространении опухолевых клеток и выраженной инфильтрации коры головного мозга на отдалении от расположения основного узла (рисунок) удаление участков опухолевой инфильтрации хирургическим путём не представляется возможным ввиду высокого риска инвалидизации больного.

В отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им. проф. А.Л. Поленова разработан и клинически испытан новый способ лечения злокачественных опухолей головного мозга с мультифокальным характером роста (Приоритетная справка N 2002131368, дата приоритета 21.11.2002). Сущность способа заключается в следующем: после облучения ложа опухоли рассеянным лазерным пучком проводится фокусировка последнего и поэтапное облучение пораженных опухолью участков коры небольшого диаметра на отдалении от основного узла, в том числе и периваскулярных, что позволяет достигнуть большей степени редукции опухолевых клеток, избегая при этом дополнительного хирургического повреждения мозгового вещества.

Послеоперационный период.

В качестве последующего этапа лечения в группе больных с первично выявленными дифференцированными и анапластическими глиальными опухолями, с 15-25 суток после операции проводился курс дистанционной гамма-терапии с суммарной дозой 50-60 Гр, в группе, включающей пациентов с продолженным ростом глиом, прошедших курс радиотерапии после первой операции, лучевое лечение не проводилось.

Также всем больным в соответствии с принятой на отделении схемой комбинированного лечения проводилась полихимиотерапия производными нитрозомочевины.

Для контроля эффективности проведенного лечения через 10-17 дней после операции и через 2 месяца после завершения курса лучевой терапии больным проводилась МРТ или КТ головного мозга с контрастным усилением.

Течение ближайшего послеоперационного периода оценивалось с учетом динамики общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, развития осложнений, побочных эффектов. При анализе отдаленных результатов учитывались длительность безрецидивного периода, состояние больного по шкале социальной адаптации Карновского.

Результаты

Послеоперационный период.

У 14 больных, включенных в исследование, послеоперационный период протекал благоприятно, осложнений не было. У одного больного первично выявленной глиобластомой с 4-х суток после операции наблюдалось стойкое нарастание очаговой неврологической симптоматики, что, по всей вероятности, было обусловлено кровоизлиянием в резидуальную опухолевую ткань. У 7 пациентов в послеоперационном периоде на 3-7-е сутки отмечалось транзиторное повышение температуры до 38-38.8. Инфекционных осложнений ни у одного из пациентов не было. Учитывая, что фотосенсибилизатор имеет тенденцию к селективному накоплению не только в опухолевой ткани, но также в клетках кожи и сетчатки глаза, где может длительно персистировать, один из возможных побочных эффектов фотодинамической терапии - фотосенсибилизация кожи в ранние сроки после операции и, как следствие, развитие кожной эритемы и термического поражения сетчатки. В наших наблюдениях ни в одном случае не наблюдалось развития подобных осложнений, как и реакции со стороны паренхиматозных органов, тем не менее, в послеоперационном периоде всем больным рекомендуется избегать воздействия прямого солнечного света в течении по крайней мере 3-4 дней.

Отдалённые результаты.

В группе больных первично выявленными глиомами продолжительность наблюдения 2 пациентов с анапластическими астроцитомами составляет 27 месяцев, 1 больной - 20 месяцев. В настоящее время данных за продолженный рост ни у одного из них нет. Безрецидивный период больной с фибриллярной астроцитомой составил 23 месяца. Из четырёх больных с первично выявленными глиобластомами 3 пациента (продолжительность наблюдения 7 месяцев) в настоящее время живы, состояние их компенсированное, признаков продолженного роста не отмечается. У одной больной с диагнозом мультиформная глиобластома глубоких отделов левого полушария, состояние после тотального удаления опухоли, курса ФДТ и курса полихимиотерапии через месяц после операции и ФДТ наблюдался продолженный рост опухоли. Данные наблюдения больных первично выявленными глиомами отражены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты фотодинамической терапии больных первично выявленными глиальными опухолями.

Результаты ®
Гисто-структура ¯

Безрецидивный период
(месяцы)

Фибриллярная астроцитома

23

Анапластическая астроцитома

20 *

Анапластическая астроцитома

27 *

Анапластическая астроцитома

27 *

Глиобластома

7 *

Глиобластома

7 *

Глиобластома

7 *

Глиобластома

1

* - в настоящее время данных за продолженный рост нет.

Результаты лечения с использованием фотодинамической терапии у больных с продолженным ростом глиальных опухолей приводятся в таблице 2. Известно, что с каждым последующим рецидивом злокачественной глиомы продолжительность безрецидивного периода снижается. Применение фотодинамической терапии позволило повысить продолжительность безрецидивного периода у 3 из 7 больных с продолженным ростом злокачественных глиом (Таблица 2.).

Таблица 2

Результаты фотодинамической терапии больных с продолженным ростом глиальных опухолей.

Результаты ®
Гисто-структура ¯

Безрецидивный период
(месяцы)

Олигоастроцитома

13

Глиобластома

18

Глиобластома

2

Глиобластома

3

Глиобластома

5

Глиобластома

4 *

Глиобластома

1 *

* - в настоящее время данных за продолженный рост нет.

Один больной с продолженным ростом глиобластомы через 2 месяца после повторного удаления опухоли и проведения ФДТ поступил в отделение с мультифокальным ростом и формированием опухолевых узлов на отдалении от первичного очага. У двух больных с продолженным ростом период наблюдения на данный момент составляет 1 и 4 месяца соответственно. Наблюдение продолжается.

Обсуждение

К настоящему времени опубликованы результаты большого количества клинических исследований в отношении возможностей применения и эффективности ФДТ в нейроонкологии [4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 15, 16, 18 27], однако провести сравнительный анализ результатов довольно трудно из-за неоднородности и малочисленности групп пациентов, использования различных фотосенсибилизаторов, большого варьирования назначаемых доз препарата как и доз света. В таблице 3 приводятся данные о результатах использования фотодинамической терапии в нейроонкологии по данным зарубежных клиник и исследовательских центров.

Таблица 3

Отдалённые результаты (литературные данные).

Авторы

Гистоструктура

Результаты

Perria et al.
1980

3 глиобластомы;
1 саркома.

Продолжительность жизни составила от 6 до 44 недель. Одна ранняя смерть в результате пневмонии.

Kaye et al.
1987

19 глиобластом;
3 астроцитомы.

13 пациентов прожили от 1 до 16 мес. Без признаков прдолженного роста.

Muller and Wilson
1987

16 глиобластом;
13 астроцитом.

Безрецедивный период у 36% пациентов составил более 26 мес.

Kostron et al.
1987

16 глиобластом.

6 пациентов прожили до 12 мес.

Perria et al.
1988

1 метастаз;
2 глиобластомы;
3 астроцитомы;
2 олигодендрогл.

При контрольной КТ через 9 мес. у 6 больных признаков прод. роста не выявлено.

Kostron et al.
1988

1 метастаз;
18 глиобластом.

6 пациентов с глиобластомами прожили до 22 мес.

Pouer et al.
1991

1 метастаз;
4 анапл. астр.;
1 глиосаркома;
1 глиобластома (прод. рост).

Из 4 больных с анапл.астр. безрецедив. период составил 45, 35, 8 и 6 недель. У пациента с глиобластомой - 27 недель. Больной с глиосаркомой - 2 нед.

Muller and Wilson
1995

56 глиом (прод. рост).

Сред. прод. жизни больных с прод.ростом глиобластом сост. 30нед., при прод. росте анапл. астр. - 44 недели.

Popovic et al.
1995

78 глиобластом;
24 анапл. астр.;
7 астроцитом.

38 глиобластом - сред. продолжительность жизни 24 мес. (105 нед.); 40 глиобласт (прод. рост) - 9 мес.; 24 анапл. астр. - более 20 мес.; 7 астр. - живы.

Muller and Wilson
2000

32 глиобластомы;
14 анапл. астр.;
6 смеш. злокач. глиом;
4 эпендимом.

Сред. прод. жизни сост.: глиобластомы - 31 нед.; анапл. астр. - 50 нед.; смеш. злокач. глиомы - более 64 нед.; эпендимомы - более 61 нед.

В приводимых работах использовались дериват гематопорфирина (HpD), а также его собственный дериват фотофрин. Сложный и разнородный структурный состав HpD , наличие в нем множества активных компонентов затрудняет задачу идентификации специфических молекул в отношении их индивидуальной активности и зоны действия, а также осложняет корректировку необходимых доз. Другими существенными недостатками HpD и фотофрина являются их недостаточная селективность, длительный период персистенции, в частности, в коже, а также максимальная абсорбция им света с длиной волны около 400 нм, тогда как адекватная пенетрация биологических тканей возможна лишь при облучении в диапазоне от 650 до 800 нм [2, 3, 11, 12, 17, 23, 24]. Требования, предъявляемые к идеальному фотосенсибилизатору для ФТД интракраниальных опухолей, следующие: препарат должен представлять собой единую фракцию, селективно накапливающуюся в опухолевой ткани, иметь способность преодолевать интактный гематоэнцефалический барьер и внедряться в инфильтративную опухолевую ткань, но не проникать при этом в нормальный мозг, обладать максимальным цитотоксическим действием в отношении опухолевых клеток, минимально воздействуя при этом на прилежащую нормальную мозговую ткань, максимально абсорбировать свет в диапазоне от 650 до 800нм, не иметь системного токсического воздействия и быстро экскретироваться из тканей, в особенности из кожи.

С 1980 г. по сегодняшний день ведется разработка новых улучшенных фотосенсибилизаторов. Основные группы это модифицированные порфирины, хлорины и фталоцианины [12, 17]. Надо отметить, что используемый нами препарат группы хлоринов Е6 имеет ряд существенных достоинств: используемый препарат максимально абсорбирует свет при длине волны 660 нм, а, кроме того, он сохраняется в организме не более 2 суток, что, как показано выше, позволило снизить количество осложнений, связанных с длительной персистенцией препарата в организме.

Большинство исследуемых пациентов в целях снижения внутричерепного давления и стабилизации неврологического статуса в качестве предоперационной подготовки в течении нескольких дней получало кортикостероидные препараты. Теоретически предполагается, что стероидные препараты могут понижать уровень захвата фотосенсибилизатора клетками опухолей головного мозга за счёт воздействия на микроциркуляцию опухоли [11, 14], однако в работах Kaye A.H. [4, 5] при измерении уровня захвата препарата методами флюоресцентной диагностики значительного влияния стероидов на внутриклеточную концентрацию фотосенсибилизатора выявлено не было. В настоящее время нами проводится анализ эффективности фотодинамической терапии в различных группах больных в зависимости от особенностей предшествующей хирургическому лечению медикаментозной терапии.

Несмотря на проведенные многочисленные экспериментальные и клинические работы, механизм действия и возможности клинического применения ФДТ остаются не до конца ясными. Будущее метода может быть связано с новыми достижениями в физике и фармакологии, применением улучшенных фотосенсибилизаторов и лазерного оборудования, а также с разработкой новых модификаций ФДТ как воздействие на региональное сосудистое русло в зоне опухоли и комбинация с нейтронной терапией.

Заключение

В данной статье мы описываем наш первый опыт использования фотодинамической терапии с новым фотосенсибилизатором группы хлоринов Е6. Ввиду малочисленности группы больных на данный момент рано судить об эффективности применяемого нами метода лечения, однако уже сейчас на основании полученных результатов можно говорить о том, что фотодинамическая терапия может применяться с приемлемой степенью риска в лечении нейроонкологических больных.

Целесообразность более широкого внедрения и дальнейшей разработки метода фотодинамической терапии в нейроонкологии обусловлена тем, что, фотодинамический механизм деструкции опухолевых клеток принципиально отличается от такового при лучевой и химиотерапии [13], а следовательно, метод ФДТ может дополнить стандартную комплексную схему лечения глиом и повысить её эффективность.

В настоящее время в отделении хирургии опухолей головного мозга продолжается работа по изучению формакодинамики препарата в головном мозге, подбору доз и корректировке методики облучения, исследованию возможности не только локального, но и системного воздействия фотодинамической терапии на иммунологический статус организма пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chopp M., et al.: Sensitivity of 9L gliosarcomas to photodynamic therapy// Radiat.Res. 1996. - Vol. 146. P. 461-65.
  2. Hill J.S., Kaye A.H., Sawyer W.H., et al.: Selective uptake of haematoporphyrin derivative into human cerebral glioma// Neurosurgery - 1990. Vol. 26. P.248-54.
  3. Karagianis G., Hill J.S., Stylli S.S., Kaye A.H., et al.: Evaluation of porphyrin C analogues for photodynamic therapy of cerebral gliomas// Br.J.Cancer - 1996. - Vol. 73. - P. 514-21.
  4. Kaye A.H., Morstyn G., Apuzzo M.L.J.: Photoradiation therapy and its potentional in the management of neurological tumors// J.Neurosurg. - 1988. Vol. 69. P. 1-14.
  5. Kaye A.H., Morstyn G., Brownbill D.: Adjuvant high dose photoradiation therapy in the treatment of cerebral glioma, a phase 1-2 study// J. Neurosurg. - 1987. - Vol. 67 - P. 500-5.
  6. Kostron H., Weiser G., Fritsch E., Grunert V.: Photodinamic therapy of malignant brain tumors: clinical and neuropathological results// Photochem Photobiol. - 1987. - Vol. 46. - P. 937-43.
  7. Kostron H., Weiser G., Fritsch E., Grunert V.: Photodinamic therapy of malignant brain tumors: A phase I/II trial// Br. J. Neurosurg. - 1988. - Vol. 2. - P. 241-8.
  8. Muller P. J., Wilson B. S.: Photodinamic therapy of malignant primary brain tumors: clinical effects, postoperative ICP and light penetration in the brain// Photochem. photobiol. -1987.- Vol. 46 - P. 929-35.
  9. Muller P. J., Wilson B. S.: Photodinamic therapy for recurrent supratentorial gliomas// Semin. Surg. Oncol. - 1995. - Vol. 11. - P. 346-354.
  10. Muller P. J., Wilson B. S.: Photodinamic therapy// Neurooncology - 2000. P. 249-256.
  11. Noske D.P., Wolbers J.G., Sterenborg H.J.C.M.: Photodinamic therapy of malignant glioma// Clin. Neurol. Neurosurg. - 1991. - Vol. 93. - P. 293-307.
  12. Obwegeser A., et al.: Uptake and kinetics of 14C-labelled meta-tetragydroxyphenilchlorin and 5-aminolovulinic acid in the C6 rat glioma model// Br.J.Cancer - 1998. - Vol. 78. - P. 733-38.
  13. Ochsner M.: Photophysical and photobiological processes in the photodinamic therapy of tumors// J. Photochem. Photobiol. - 1997. -Vol. 39. - P. 1-18.
  14. Origitano T.C., Karesh S.M., Henkin R.E.: Photodinamic therapy for intracranial neoplasms: Investigations of photosensitizers uptake and distribution using indium-111 photofrin-II single photon emission computed tomography scans in humans with intracranial neoplasms// Neurosurgery - 1993.- Vol. 32.-P. 357-364.
  15. Perria C., et al.: First attempts at the photodynamic treatment of humane gliomas// J Neurosurg Sci. - 1980. - Vol. 24 - P. 119.
  16. Perria C., et al.: Photodynamic therapy of malignant brain tumors: clinical results of, difficulties with, questions about, and future prospects for neurosurgical applications// Neurosurgery - 1988. - Vol. 23. P. 557-563.
  17. Popovic E.A., Kaye A.H., Hill J.S.: Photodinamic therapy of brain tumors// Semin. Surg. Oncol. - 1995. - Vol. 11. - P. 335-345.
  18. Power S. K., Cush S.S., Walstad D.L., Kwock l.: Stereotactic intratumoral photodynamic therapy for recurrent malignant brain tumors// J. Neurosurg. - 1991. - Vol. 29. - P. 688-96.
  19. Stummer W., Gotz C., Hassan A., et al.: Kinetics of photofrin II in perifocal brain edema// Neurosurgery - 1993. - Vol. 33. - P. 1075-81.
  20. Stummer W., Stocker S., Novotny A., et al: In vitro and in vivo porphyrin accumulation by C6 glioma cells after exposure to 5-aminolevulinic acid// J.Photochem. Photobiol. - 1998. - Vol. 45. - P. 160-9.
  21. Stummer W., Novotny A., Stepp H., et al.: Fluorescence-guided resection of glioblastoma multiforme by using 5-aminolovulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients// J.Neurosurg. - 2000. - Vol. 93. - p. 1003-13.
  22. Stummer W., Stocker S., Wagner S., et al.: Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolovulinic acid-induced porphyrin fluorescence// Neurosurgery - 1998. - Vol. 42. - 518-26.
  23. Wharen R.E., So S., Anderson R.E., et al.: Hematoporphyrin derivative photocytotoxity of human glioblastoma in cell culture// Neurosurgery - 1986. - Vol. 19. - P. 495-501.
  24. Woodburn A.H., et al.: Evaluation of tumors and tissue distribution of porphyrins for use in photodynamic therapy// Br.J.Cancer - 1992. - Vol. 65. - P. 321-8.