Применение Темодала в лечении анапластических астроцитом и глиобластом у детей

Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Холодов Б.В.,Озерова В.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И.

НИИ детской гематологии МЗ РФ,
НИИ нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко,
Морозовская детская клиническая больница,
Научно-Практический Центр медпомощи детям,
Российский Научный Центр Рентгенрадиологии, г.Москва, Россия
31 больница, г.Санкт-Петербург, Россия
Областная детская клиническая больница, г.Нижний Новгород, Россия
Детская Республиканская клиническая больница, г.Казань, Россия

 

В НИИ детской гематологии с 1 декабря 2000 года по 1 декабря 2003 года проведено кооперированное исследование по изучению эффективности и переносимости Темодала у детей со злокачественными глиомами (ЗГ). На 1 декабря 2003 года в исследование включены 34 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом: 12 больных - с анапластической астроцитомой (АА), 22 больных - с мультиформной глиобластомой (МГБ). Наличие прогрессирования заболевания или остаточной опухоли после предшествующего оперативного и лучевого лечения подтверждалось компьютерной томографией/магнитно-резонансной томографией головного мозга с контрастным усилением.

В большинстве случаев опухоль располагалась супратенториально - 23 больных, в стволе головного мозга - 5, зрительном бугре - 4, мозжечке - 1 и краниоспинально - 1 больной. Возраст больных был от 3 лет до 16 лет (медиана возраста - 9.5 лет).

Эффективность Темодала была оценена у 20 больных с первично диагностированной опухолью (19 больных после операции и лучевой терапии и 1 - после стереотаксической биопсии и лучевой терапии) и у 14 пациентов с рецидивом/прогрессированием болезни (ПБ) после предшествующего лечения (6 больных после операции, лучевой терапии и ПХТ и 8 - после операции и лучевой терапии). Оперативное вмешательство у пациентов с первично-диагностированной опухолью было выполнено с частичным удалением - у 10 больных, субтотальным - у 9, биопсия - у 1 больного. Лучевая терапия проводилась после операции через 2-3 недели локально с облучением ложа опухоли в суммарной очаговой дозе 50-60 грей (медиана 58 грей).

6 пациентов с ПБ получали предшествующую лучевую терапию и полихимиотерапию (ПХТ), включающую препараты платины, винкристин, циклофосфан, цисплатин и этопозид, не менее чем за 4 месяца до включения в настоящее исследование. К моменту начала терапии Темодалом все пациенты находились в удовлетворительном состоянии, число лейкоцитов составляло не менее 2500/мкл, нейтрофилов - не менее 1000/мкл и тромбоцитов - не менее 100000/мкл. Диагноз АА и МГБ был подтвержден в лаборатории патоморфологии НИИ НХ им. Н.Н. Бурденко. Клинико-лабораторные исследования проводили за 1 неделю до начала лечения, компьютерную томографию/магнитно-резонансную томографию выполняли не более 2-х недель до применения Темодала.

Схема применения Темодала была стандартной и включала 10 циклов. Темодал назначался в дозе 150 мг/м2/сут перорально больным, получавшим ранее ПХТ или 200 мг/м2/сут перорально больным, не получавшим ПХТ в течение 5 дней, каждые 28 дней. Гормональную терапию (дексаметазон в дозе 0.15 мг/кг в/в в сутки) получали 8 пациентов для стабилизации неврологического состояния.

Непосредственная эффективность оценена у 30 больных, которые получили два и более циклов Темодала: 14 больных с рецидивом/прогрессированием болезни и 16 - с первично-диагностированной опухолью. Полный эффект (ПО) наблюдался у 4 больных (13%), частичный ответ (ЧО) - у 3 (10%), стабилизация болезни (СБ) - у 8 больных (27%), прогрессирование болезни (ПБ) - у 15 больных (50%). Объективный ответ (ПО+ЧО+СБ) при проведении химиотерапии (ХТ) Темодалом был получен у 15 пациентов (50%).

Общая выживаемость (OS) на 42 месяца оценена у всех 34 больных и составила 28±0.09%, медиана выживаемости - 15.7 мес. Общая выживаемость у больных с первично-диагностированной ЗГ составила - 20%, при ПБ - 22% (р=0.66). У пациентов с МГБ 32-месячная ОS составила 12%, у больных с АА - 50% (р=0.31).

Выживаемость без прогрессирования болезни (PFS) на 42 месяца на всю группу больных составила 21±0.11% с медианой выживаемости 15.7 мес. PFS у больных с первично-диагностированной ЗГ составила 28%, при ПБ - 25% (р=0.03). У пациентов с МГБ 32-месячная PFS составила 17%, у больных с АА - 53% (р=0.56).

Токсичность ХТ оценивали у всех больных, которые получили 253 циклов ХТ. 1 (1.6%) пациент был исключен из исследования после первого цикла Темодала из-за токсичности IV степени. Чаще всего регистрировалась рвота (5.5%), реже была тошнота и анорексия (2.8%), миелосупрессия - в 1.6%. Тошнота и рвота у всех больных купировались назначением антиэметиков (навобан, зофран).

Полученные данные демонстрируют определенную эффективность Темодала в лечении детей с первично диагностированной АА и МГБ и при прогрессировании заболевания после предшествующего комбинированного или комплексного лечения.

Терапия Темодалом хорошо переносилась пациентами, побочные явления наблюдались преимущественно в начале терапии. Учитывая хорошую переносимость, использование Темодала в комбинации с ЛТ и другими химиопрепаратами, такими как, ингибиторы топоизомеразы, таксаны, производные нитрозомочевины с альтернативными дозами и режимами может привести к улучшению объективного ответа и выживаемости пациентов.