Локальная химиотерапия низкодифференцированных глиом головного мозга с использованием депонированной формы цисплатина

Смеянович А.Ф., Шанько Ю.Г., Короткевич Е.А., Шелег С.В.,
Жаврид Э.А., Лукашейко Ю.Н., Бычковский И.М., Юркштович Т.Л.

НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапии МЗ РБ, Минск, Беларусь;
НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н,Н. Александрова, Минск, Беларусь;
Лаборатория лекарственных средств на основе модифицированных полисахаридов НИИ физико-химических проблем Белорусского Государственного Университета, Минск, Беларусь.

РЕФЕРАТ

Проанализированы результаты лечения 37 больных низкодифференцированными глиомами (НГ) головного мозга, 17-ти из которых было проведено комплексное лечение, включающее в себя хирургическое удаление опухоли в пределах неизмененной мозговой ткани с имплантацией на стенки послеоперационной мозговой раны депонированной формы цисплатина (ДФЦ) (препарат ДФЦ, рассчитанный на одного больного для имплантации, представлял собой 20 полимерных пластинок 1.5х1.5 см с суммарной дозой цисплатина - 45 мг) с последующей лучевой терапией в СОД на ложе удаленной опухоли - 60 Гр. Больным контрольной группы (20) было проведено стандартное комбинированное лечение (аналогичного характера хирургическая операция и лучевая терапия в СОД на область удаленной опухоли- 60 Гр).

Медиана выживаемости больных, которым была проведена локальная химиотерапия ДФЦ, составила 433 дня, что в 2 раза превышало этот показатель при стандартном комбинированном лечении (214 дней).

Метод комплексного лечения низкодифференцированных глиом головного мозга с использованием локальной химиотерапии ДФЦ удовлетворительно переносился больными без возникновения каких-либо серьезных побочных реакций, как со стороны психоневрологического статуса, так и со стороны лабораторных показателей.

Низкодифференцированные глиомы (НГ) - группа злокачественных опухолей головного мозга нейроэктодермального происхождения. По классификации ВОЗ [2], к ним относятся: анапластические глиомы (анапластические астроцитома, эпендимома и олигодендроглиома) и мультиформная глиобластома.

Лечение НГ остается на сегодняшний день одной из самых актуальных проблем нейрохирургии и онкологии. Несмотря на использование в комплексном лечении этого заболевания практически всего арсенала противоопухолевых методов хирургии и терапии, средняя продолжительность жизни больных НГ, как правило, не превышает 12 месяцев [15, 16, 28, 34].

С позиции биологии опухолевого роста НГ представляют собой местный процесс, что обусловливает возможность широкого применения локальных методов противоопухолевой терапии при этом заболевании. Наиболее перспективна в этом отношении локальная химиотерапия (ЛХ).

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе представлен ряд публикаций, в которых был отражен клинический опыт использования растворов различных противоопухолевых препаратов для ЛХ, однако результаты опубликованных исследований были малоутешительны [3-6, 19, 31, 36]. В течение последних лет некоторыми исследователями предприняты попытки использовать для ЛХ НГ полимер-лекарственные формы цитостатических препаратов, депонированных на рассасывающихся полимерах [12-14, 25, 26].

В лаборатории лекарственных средств на основе модифицированных полисахаридов НИИ физико-химических проблем Белорусского Государственного Университета была получена депонированная форма противоопухолевого препарата цисплатина на основе отечественного рассасывающегося полимера 6-карбоксицеллюлозы, разрешенного в Республике Беларусь для имплантации в биологические ткани человеческого организма. Исследованиями in vitro et in vivo было установлено, что она обладает цитостатическим эффектом, который по своей активности практически не уступает чистой субстанции цисплатина и при этом не оказывает выраженного токсического действия на интактную мозговую ткань, как в месте его имплантации, так и на отдалении [7, 8].

Цель исследования

Изучение переносимости и оценка результатов лечения больных низкодифференцированными глиомами головного мозга с использованием локальной химиотерапии депонированной формой цисплатина.

Материалы и методы

Депонированная форма цисплатина (ДФЦ) представляет собой смесь цис-диамминдихлорплатины (II) с 6-карбоксицеллюлозой при соотношении компонентов (вес. %):

Получение смеси цис-диамминдихлорплатины (II) и 6-карбоксицеллюлозы осуществлялось путем окисления целлюлозы двуокисью азота и последующим проведением процесса взаимодействия окисленной целлюлозы с цис-диамминдихлорплатиной (II) [1].

Плотность посадки цисплатина на монокарбоксилцеллюлозе составляла 1 мг/см2 рассасывающегося полимера. Полимерные пластинки ДФЦ герметично упаковывались в полиэтилен-целлофановую пленку и стерилизовались g-лучами в дозе 25000 Гр.

Препарат ДФЦ, рассчитанный на одного больного для имплантации в ложе удаленной злокачественной опухоли головного мозга (рис.1), представлял собой 20 полимерных пластинок 1.5х1.5 см суммарной площадью 45 см2, (суммарная доза цисплатина - 45 мг). Было получено разрешение Фармакопейного комитета Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 01-03-09/2692 для клинического испытания данного препарата.

Настоящая работа основана на анализе результатов лечения 37 больных низкодифференцированными глиомами головного мозга. Из них 17 больных составили основную группу, которые в 1998-2000гг. получили комплексное лечение с использованием локальной химиотерапии ДФЦ, 20 больных - группа исторического контроля, которым в 1990-1998гг. было проведено стандартное комбинированное лечение.

Среди всех больных (основной и контрольной групп) - мужчин было 25 (68%), женщин 12 (32%). Средний возраст больных составил 50.7±1.7 лет.

Распределение больных основной и контрольной групп наблюдения в зависимости от морфологической структуры опухоли отображено в таблице 1.

Стадию опухолевого процесса больных НГ определяли с использованием международной классификации супратенториальных опухолей центральной нервной системы по системе TNM [9]. У всех больных была pT2MoG3-4 стадия опухоли.

Основными критериями отбора больных были:

  1. Возможность удаления опухоли головного мозга в пределах неизмененной мозговой ткани;
  2. Патоморфологическое подтверждение диагноза низкодифференцированной глиомы;
  3. Статус Карновского перед хирургической операцией 50% и выше [21].

Таблица 1

Характеристика больных в зависимости от морфологической структуры опухоли

Гистологический тип опухоли

Основная группа

Контрольная группа

Всего

 

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Глиобластома

14

82

18

90

32

87

Анапластические глиомы

3

18

2

10

5

13

Итого

17

100

20

100

37

100

Каждый пациент, включенный в исследование, или его опекуны давали письменное согласие на комплексное лечение с использованием ЛХ ДФЦ.

Всем больным перед выполнением хирургической операции было проведено тщательное общеклиническое (с обязательным исследованием функции почек) и детальное неврологическое обследование. Аксиальная компьютерная томография (КТ) головного мозга с контрастным усилением выполнялась на аппаратах Somatom ARC и Somatom CR фирмы "Siemens" после снятия швов и через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. после операции.

Все больные были прооперированы в нейрохирургическом отделении НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапии МЗ РБ, где им выполнялась хирургическая операция радикального удаления злокачественного новообразования в пределах неизмененной мозговой ткани.

На основании данных КТ и/или МРТ головного мозга рассчитывался и планировался хирургический доступ (место и размер трепанационного окна). Осуществлялась костно-пластическая трепанация черепа, вскрывалась твердая мозговая оболочка. Если новообразование имело выход на конвекситальную поверхность головного мозга, то в этих случаях кора мозга вокруг опухоли коагулировалась и рассекалась. При субкортикальном расположении опухоли производилась энцефалотомия через функционально менее значимые извилины коры. С учетом инфильтративного роста новообразований последние не выделялись шпателями, а энуклеировались ультразвуковым или вакуумным аспиратором. После удаления центральной части объемного образования и этапного гемостаза постепенно осуществлялось удаление латеральных отделов опухоли в пределах видимой неизмененной мозговой ткани. Производился окончательный гемостаз. Ложе опухоли выстилалось пластинками ДФЦ (рис.2), которые нередко пропитывались сукровичным отделяемым из стенок мозговой раны и плотно прилипали к мозговой ткани. Твердая мозговая оболочка ушивалась наглухо либо осуществлялась ее пластика свободным лоскутом надкостницы. С целью декомпрессии на случай возможного продолженного роста опухоли у всех оперированных удалялся костный лоскут. Операционная рана ушивалась послойно.

Через 2-3 недели после хирургической операции больные переводились в радиологическое отделение НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, где им проводился курс лучевой терапии: 1-й этап - тотальное облучение головного мозга (РОД - 4 Гр, 5 фракций/неделя, СОД -20 Гр, что изоэквивалентно 30 Гр режима традиционного фракционирования); 2-й этап, который проводился сразу же после первого, - дооблучение в режиме традиционного фракционирования ложа удаленной опухоли до СОД изоэквивалентной 60 Гр.

Ни у одного больного в последующем не было выполнено повторной циторедуктивной хирургической операции по поводу продолженного роста опухоли, что позволяет произвести сравнительную оценку результатов лечения.

Оценка эффективности лечения включала продолжительность жизни больных с момента выполненной хирургической операции.

Кумулятивная выживаемость больных НГ рассчитывалась по методу Kaplan-Meier [20]. Для сравнения результатов лечения использовали тест Mantel-Haenszel (logrank-тест) [30].

Степень выраженности побочных и токсических проявлений комплексного лечения больных с низкодифференцированными глиомами головного мозга с использованием локальной химиотерапии депонированной формой цисплатина оценивалась по баллам, согласно критериев оценки общей токсичности противоопухолевого лечения Национального института рака США.

Результаты и обсуждение

Как известно, основным критерием эффективности любого метода противоопухолевого лечения является продолжительность жизни больных. Средняя продолжительность жизни больных низкодифференцированными глиомами, несмотря на использование всего комплекса противоопухолевого лечения, в настоящее время не превышает 1 года, поэтому использование показателя 5-летней и даже 2-летней выживаемости не представляется возможным, так как большинство больных НГ потенциально не доживут до этого срока. Если проведенное лечение хотя бы даже на небольшой период отодвинуло бы летальный исход, то примененное лечение следует считать эффективным. Этот факт имеет особое значение в связи с тем, что больные НГ головного мозга до момента возникновения продолженного роста новообразования головного мозга, как правило, могут чувствовать себя в той или иной степени удовлетворительно, а некоторые даже могут вернуться к прежней работе. Поэтому, при оценке непосредственных результатов проведенного комплексного лечения с использованием локальной химиотерапии ДФЦ принимались во внимание как объективные, так и субъективные данные.

Все больные основной группы удовлетворительно перенесли хирургическую операцию радикального удаления злокачественного новообразования головного мозга с последующей имплантацией ДФЦ. Ни у одного из них в послеоперационном периоде не было возникновения отека головного мозга, требовавшего интенсивной терапии.

Не было отмечено каких-либо серьезных побочных и токсических проявлений локальной химиотерапии ДФЦ на протяжении проводимого курса лучевой терапии. Все психоневрологические и соматические нарушения, которые имели место у больных, не превышали первой степени токсических проявлений лечения, согласно критериев Национального института рака США. Также не выявлено каких-либо патологических изменений со стороны лабораторных показателей на протяжении двух месяцев после имплантации ДФЦ.

На КТ головного мозга ДФЦ представляла собой полоску, облегающую ложе удаленного злокачественного новообразования, с рентгеновской плотностью по шкале Хаусфильда от +60 до +80 ед (рис.3). Полная биодеградация ДФЦ, по данным КТ, наблюдалась спустя 1.5-3 месяца после операции.

Характеристика и результаты лечения больных низкодифференцированными глиомами головного мозга основной группы представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных НГ основной группы и результаты лечения

N п/п

Больной

Пол

Возраст

Гистологический тип опухоли

Срок выявления рецидива

1.

Я.

М.

33

Глиобластома

162 дня

2.

К.

Ж.

15

Глиобластома

187 дней

3.

А.

М.

22

Анапластическая астроцитома

301 день

4.

Б.

М.

62

Глиобластома

156 дней

5.

К.

М.

61

Глиобластома

300 дней

6.

Г.

М.

61

Глиобластома

257 дней

7.

С.

Ж.

44

Глиобластома

401 день

8.

А.

Ж.

65

Анапластическая астроцитома

218 дней

9.

Т.

М.

44

Глиобластома

422 дня

10.

С.

М.

61

Глиобластома

551 день

11.

С.

М.

19

Глиобластома

513 дней

12.

К.

М.

60

Глиобластома

450 дней

13.

Т.

Ж.

46

Глиобластома

406 дней

14.

Ш.

М.

64

Глиобластома

365 дней

15.

Н.

Ж.

37

Анапластическая астроцитома

274 дня

16.

А.

Ж.

65

Глиобластома

128 дней

17.

Т.

М.

64

Глиобластома

113 дней

В контрольной группе только один больной пережил 1 год после хирургической операции. Средняя продолжительность жизни больных составила 33.2±2.7 недели, медиана выживаемости - 214 дней.

В основной группе среднее время наблюдения за больными составило 306.1±33.1 дней. Годичный рубеж пережили 7 человек. Медиана выживаемости составила 433 дня.

Исследованием проблемы локальной химиотерапии НГ головного мозга с инфузией в ложе удаленного новообразования растворов противоопухолевых препаратов (метотрексата, адриамицина и др.) занимались как отечественные [3-6], так и зарубежные нейрохирурги [10, 19, 37, 44]. Однако, при данном способе введения цитостатических препаратов наблюдается значительная их диффузия в ликвор субарахноидального пространства. С одной стороны, это приводило к снижению противоопухолевого эффекта ЛХ, с другой - к развитию тяжелых побочных реакций (лейкоэнцефалопатии) со стороны центральной нервной системы [31, 36, 37]. В связи с этим начал разрабатываться принципиально новый метод ЛХ опухолей головного мозга с использованием противоопухолевых препаратов, депонированных на рассасывающихся полимерах, с программируемым их высвобождением в биологические ткани [12-14, 27, 32, 42].

Фундаментальные и клинические исследования применения пролонгированных форм противоопухолевых препаратов, иммобилизованных на рассасывающихся полимерах, для локальной и внутритканевой химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга связаны с именем ведущего в мире специалиста в этой области - американского профессора-нейрохирурга Генри Брэма (Нейрохирургическая клиника Университетской школы медицины Джона Хопкинса, г.Балтимор, США) [13].

Brem H. et al. (1991) [12] в рамках I-II фазы клинических испытаний применили локальную химиотерапию с использованием BCNU, иммобилизованного на биодеградирующем полимере (Polianhydride), для лечения 21 больного с рецидивами злокачественных глиом головного мозга.

BCNU, иммобилизованный на полимере, имплантировали в виде "вафельных дисков" диаметром 1.4 см (было выделено три группы больных, которым имплантировали полимер-лекарственные формы с дозой цитостатика 3.85 мг, 7.7 мг и 12.7 мг BCNU/"вафельный диск") в ложе нерадикально удаленной опухоли головного мозга с суммарной дозой противоопухолевого препарата 31-102 мг. Средняя продолжительность жизни больных, леченных ЛХ, составила 46 недель с момента выполненной повторной хирургической операции. Авторы не зарегистрировали развития токсических проявлений со стороны кроветворной системы, а также внутренних органов. У нескольких пациентов были в последующем выполнены хирургические операции удаления некротизированных участков опухолевых новообразований.

По данным мультицентрического клинического исследования (27 медицинских центров США, 222 больных с рецидивными низкодифференцированными глиомами головного мозга) в рамках III фазы клинических испытаний метода локальной химиотерапии с использованием BCNU, иммобилизованного на полимерном носителе, медиана выживаемости больных составила 31 неделю. Шестимесячная выживаемость больных НГ, леченых ЛХ с использованием BCNU, иммобилизованного на полимере, при этом на 50% превышала среднюю выживаемость больных, леченых плацебо (имплантация в опухолевую ткань одного полимера) [14]. На основании данного исследования авторами был сделан вывод об эффективности предложенного метода ЛХ НГ.

Однако следует отметить, что BCNU обладает существенным недостатком. В механизме его противоопухолевого действия лежит образование в печени активного метаболита, который непосредственно и обладает цитостатическим эффектом. В данном случае цитостатическим метаболитом BCNU является 2-хлорэтилизоцианат [35]. Именно он, имея низкий молекулярный вес (<200 дальтон), и обладает хорошей проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер головного мозга, что и способствовало включению этого цитостатика в основные схемы полихимиотерапии НГ.

Этого существенного недостатка лишен противоопухолевый препарат цисплатин, который по сравнению с BCNU непосредственно сам (а не его метаболиты) обладает выраженным цитостатическим действием. Это подтверждается многочисленными исследованиями чувствительности первичных клеточных культур НГ человека in vitro к данному цитостатическому препарату [39, 41]. В свою очередь, исследованиями in vivo было установлено, что полимер-лекарственные формы цисплатина также обладают хорошим противоопухолевым действием [22, 23, 29].

Это и явилось предпосылкой для получения нами депонированной формы противоопухолевого препарата цисплатина на основе отечественного рассасывающегося полимера 6-карбоксицеллюлозы, разрешенного для применения в клинической практике, тем более что в доступной нам литературе мы встретили всего лишь две публикации о клиническом применении внутриопухолевой химиотерапии раствором цисплатина при рецидивах злокачественных глиом головного мозга [11, 24].

Другая не менее важная сторона широкого клинического применения цисплатина в комплексном лечении НГ - возможность использования радиосенсибилизирующего эффекта этого цитостатического препарата [18, 38]. Учитывая этот факт, нами и был разработан протокол, в котором одним из основных критериев для включения больного в клиническое исследование являлось наличие у него первичной опухоли, чтобы в последующем можно было провести адекватный курс лучевой терапии. Следует особо отметить, что радиосенсибилизирующее действие цисплатина, которое привело к радионекрозу участков перифокальной зоны опухоли головного мозга, по всей видимости, имело место в двух наших наблюдениях (набл. N7 и N10, таблица 2). В частности, двоим больным НГ, которым на стенки послеоперационной кисты имплантирована ДФЦ с последующей лучевой терапией, в связи с подозрением на продолженный рост опухоли (на КТ головного мозга вблизи послеоперационной кисты был выявлен участок ткани патологической плотности) спустя 3 мес. была выполнена повторная операция, во время которой обнаружен незначительный некроз мозговой ткани стенки послеоперационной кисты, что подтверждено морфологическим исследованием удаленного материала.

Применение цисплатина для системной полихимиотерапии НГ в значительной степени лимитирует высокий молекулярный вес вещества - 300 дальтон (через ГЭБ головного мозга проникают химические соединения с молекулярным весом до 200 дальтон) [17, 33]. В свою очередь, Thompson S.W. et al. (1984) [40] установили, что при внутривенном введении цисплатина in vivo в максимально переносимой дозе его концентрация в ткани головного мозга составляла всего лишь ОД 7 мкг/кг, что было абсолютно недостаточно для противоопухолевого эффекта. Внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей головного мозга цисплатином (инфузия препарата в сонную артерию) в 15-20% случаев приводит к развитию серьезных осложнений (ретинопатия, развитие необратимой тугоухости, что впоследствии может привести к глухоте) [43].

Примененный нами метод локальной химиотерапии с использованием цисплатина, депонированного на рассасывающемся полимере 6-карбоксицеллюлозе, не вызывал каких-либо осложнений как со стороны центральной нервной системы, так и со стороны остальных систем человеческого организма, что определенно свидетельствует о безопасности ЛХ ДФЦ.

Резюмируя имеющийся мировой опыт и полученные данные, хотелось бы особо подчеркнуть, что лечение низкодифференцированных глиом головного мозга по-прежнему остается нерешенной проблемой. С нашей точки зрения, результаты исследования несколько обнадеживают и могут найти практическое применение при дальнейшей разработке новых методов комплексного лечения этого заболевания.

Заключение

Анализ результатов комплексного лечения больных низкодифференцированными глиомами головного мозга с использованием локальной химиотерапии депонированной формой цисплатина свидетельствует, с одной стороны, об эффективности данного метода, а с другой - об отсутствии выраженных токсических проявлений лечения. Полученные данные доказывают возможность эффективного применение комплексного метода лечения с использованием локальной химиотерапии депонированной формой цисплатина у больных злокачественными новообразованиями головного мозга.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Беляев С.А., Шелег С.В., Бычковский П.М. // Химия и физика полимеров в начале XXI века: Тез. докладов II Всерос. Каргинского симпозиума.- Черноголовка, 2000.-С. 1-46.
  2. Колосов А.Е., Кощуг С.Д., Мельников Р.А., Современная классификация опухолей (гистологическая, цитологическая, клиническая).-Кишинев: Штиинца, 1990.-С. 152-156.
  3. Ромоданов А.Л., Соснов Ю.Д. // Вестн. Акад. мед. наук СССР.-1974.- Том 29.-№ 11 -С. 83-86.
  4. Ромоданов А.Л., Соснов Ю.Д., Щеглов В.И. // Журн. "Вопр. нейрохир." им. Н.Н. Бурденко-1975-№ 11-С. 32-35.
  5. Ромоданов А.Л., Соснов Ю.Д. Методические рекомендации по химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга.-Киев, 1976.-34 с.
  6. Соснов Ю.Д. // Нейрохирургия, вып. 14: Сб, ст. / Под ред. А.П. Ромоданова-Киев, 1981.-С. 69-72.
  7. Шелег С.В., Александрова Е.Л., Недзъведь М.К. и соавт. // Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов: Тез. докладов междунар. научи, конф.-Минск, 1998.-С. 45-47.
  8. Шелег С.В., Недзъведь М.К. Здравоохранение.-2000.-№ 6.-С. 15-17.
  9. Шписсл Б., Беарс О.Х., Херманек П. и соавт. Атлас TNM.-Минск: БелЦНМИ, 1995.-C. 318-320.
  10. Boiardi A., Salmaggi Л., Pozzi A. et al. // J. Neurooncol.-1996.-Vol. 27-P. 157-162.
  11. Bouvier G., Penn R., Groin J. et al. // J. Neurol. Sci-1986.- Vol. 13- №3-Р.286.
  12. Brem Я., Mahaley, Vick N.A. et al. // J. Neurosurg-1991.- Vol. 74.-p. 441-646.
  13. Brem Я., Piantadosi, Burget P.C. et al. // Lancet.-1995.-Vol. 345- P. 1008-1012.
  14. Brem H., Ewend M.G., Piantadosi S. et al. // J. Neurooncol.-1995.- Vol.26.-P. 111-123.
  15. Buatti J.M., Marcus R.B., Mendenhall W.M., et al. // Int. J. Radial Oncol. Biol. Phys-1996.- Vol. 34.-P. 785-792.
  16. Chang C.H., Horton J., Schoenfeld D. et al. // Cancer.-1983.-Vol. 52.-p. 997-1007.
  17. Donelli M.G., Zucchetti M., D'lncald M. // Cancer Chemother. Pharmacol-1992.- Vol. 30.-P. 251-260.
  18. Feun L.G., Stewart D.J., Maor M. et al. // J. Neurooncol.-1983.-Vol. l.-P. 109-113.
  19. Garfield J., Dayan A.D. // J. Neurosurg-1973.- Vol. 39.-P. 315-322.
  20. Kaplan E.L., Meier P. // J. Amer. Stat. Ass.-1958.-Vol. 53.-P. 457-481.
  21. Kamofsky D.A. // Clin. Pharm. Ther.-l 961 .-Vol. 2 -P. 709-712.
  22. Kong Q., Lillehei K.O., Mitchell D.H. et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.-1993-Vol. 34.-P. 365a.
  23. Kong Q., Kleinschmidt-Demasters B.K., Lillehei K.O. // J. Surg. Oncol.- 1997-Vol. 64.-P. 268-273.
  24. Kroin J.S., Penn R.D. // Neurosurg.-1982.-Vol. 10.-P. 349-354.
  25. Kubo 0., Himuro H., Inoue N. et al. // Neurol. Surg.-1986.-Vol. 14 - P. 1189-1195.
  26. Kubo 0., Tajika Y., Muragaki Y. et al. // Radial Phys. and Chem.- 1992-Vol. 39-P. 521-525.
  27. Kuroda R., Akai F., Iwasaki H. et al. // Stereotact. Funct. Neurosurg.- 1994-Vol. 63-P. 154-159.
  28. Leibel S.A., Sheline G.E. // J. Neurosurg. - 1987. - Vol. 66. - P. 1-22.
  29. Lillehei K.O., Kohg Q., Withrow S.J., Klenschmidt-Demasters B. // Neurosurgery-1996.- Vol. 39.-P. 1191-1197.
  30. Mantel N., Haenszel W. // J. Nat. Cancer Inst-1959.- Vol. 22.-№ 4- P. 719-748.
  31. Norell H., Wilson C.B., Slagel D.E. et al. // Cancer (Philad.).-1974- Vol. 33.-№ 4-P. 923-932.
  32. Olivi A., Barker P., Tatter S. et al. // Abstr. of Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology.-1999.-P 143a.
  33. Rail D., Zubrod C. // Ann. Rev. Pharmacol-1982.- Vol. 2.-P. 109-128.
  34. Quigley M.R., Flores N., Maroon J.C. et al. // Stereotact. Fund Neurosurg-1995 -Vol. 65-P. 171-175.
  35. Sako К., DiksicM., Farrokhzad S. et al. // J. Neurooncol-1985.- Vol. 3.-№3.-Р 229-235.
  36. Shapiro W.R., Chemik N.L., Posner J.B. // Arch. Neurol-1973.- Vol. 28.-P. 96-102.
  37. Shimura Т., Nakasava S., Takahashi H. et al. // Gan To Kagaku Ryoho.- 1994-Vol. 21.-P. 209-218.
  38. Stewart D.J., Leavens M., Maor M. et al. // Cancer Res.-1982.-Vol. 42.-№ 6.-P. 2474-2479.
  39. Thomas D.G.T., Darling J.L., Paul E.A. et al. // Br. J. Cancer. - 1985. -Vol. 51.-P. 525-532.
  40. Thompson S.W. Davis L.E., Komfeld M. et al. // Cancer.-1984.-Vol. 54-P.1269-1275.
  41. Tofilon P.J., Willams M. E., Barcellos M H. et al. // Cancer Res.- 1983 .- Vol.43.-P. 3511-3513.
  42. Tomita Т. // J. Neurooncol.-1991 -Vol. 10-P. 57-74.
  43. Vance R.B., Kapp J.P. // J. Neurooncol.-1986.-Vol. 3.-P. 287-290.
  44. Yoshida D. // Nippon Ika Daigaku Zasshi-1988.- Vol. 55.-P. 544-554.